La historia de Vandread se centra en un universo en el que hombres y mujeres viven en planetas separados, en constante guerra desde hace años, al punto que desconocen la posibilidad de coexistencia entre ambos sexos, cosa que ha sido olvidada por el paso del tiempo, y desconocida por generaciones en estos dos planetas, Tarak (el planeta de los hombres) y Mejerk (el planeta de las mujeres). La trama se centra en Hibiki, un joven de Tarak que en su afán por demostrar su hombría, es tomado prisionero durante un enfrentamiento junto a dos hombres más por un grupo de mujeres pirata y muestra las vivencias de estos en una nave repleta de mujeres...
Con la mayoría de las ciudades de la Tierra bajo el agua debido al increible aumento del calentamiento global seguido de una tercera guerra mundial que trajo desgracia y confusión a la gente, las empresas militares privadas son una de las pocas organizaciones restantes en ofrecer la aplicación de la ley y la auto-defensa para la protección de las ciudades que están tratando de reconstruirse de la guerra y las inundaciones.
En este mundo, en la guerra se utilizan armas blindadas con forma humanoide conocidas como "Titatonostrider" ("TS" para abreviar). Tropas de varios países se reúnen en la isla de Oahu (Hawái), entre ellas Ao Isami, de las Fuerzas de Autodefensa Terrestre de Japón, y Lewis Smith, del cuerpo de marines de los Estados Unidos. Isami y Smith se cruzan durante la batalla, pero de repente un enemigo desconocido ataca a sus equipos, dispersa a los soldados y desorganiza sus fuerzas. Para salvar a sus amigos y sobrevivir en el campo de batalla, los dos deberán luchar con todo el coraje y el orgullo que puedan reunir.
Los Zoids son maquinas-bestias usadas normalmente para transporte y especialmente para la guerra. Algunos tipos de Zoids, conocidos como Organoides, son Zoids en miniatura y a su vez son organismos vivos. Esos Organoides tienen la capacidad de fusionarse con los Zoids normales y hacerlos mas poderosos. Van (Ban) Freiheit descubre un Organodie en un laboratorio abandonado mientras huye de dos Zoids. También hay en el laboratorio un tubo con una extraña chica en animación suspendida. Él rompe el tubo y se lleva consigo a ambos, la chica y el Organoide. Cerca de la salida encuentran un Zoids estropeado y sucio, el Organoide se fusiona con el y repara los daños. Mientras escapan Van llama al Organoide Zeke y dedice ser su amigo. La chica, que se llama Fiona, quiere encontrar un lugar llamado Zoids Eve y asi Van, Zeke y Fiona comienzan su aventura.
